Мой интерес к эпидемиологии муковисцидоза и к результату генетического тестирования всего населения обусловлен наблюдением за случаями, с которыми пришлось иметь дело в Центре муковисцидоза в регионе Венето. Это привилегированное место, поскольку специализируется исключительно на данном заболевании и является самым крупным не только в Италии, но и, возможно, во всей Европе. В начале 1970-х годов в Венето был сделан первый в Италии и один из первых в мире неонатальный скрининг муковисцидоза. Более чем за 40 лет Центр в Венето обзавелся очень детальными и точными эпидемиологическими данными, которые позволяют оценить значимость эпидемиологических изменений, в том числе небольших, за относительно короткое время.
Многое изменилось с тех пор, когда муковисцидоз был описан впервые, в 1930-х годах, примерно в одно и то же время американским патологоанатомом Дороти Хэнсайн Андерсен и итало-швейцарским педиатром Фанкони. Сначала болезнь распознавали по сильному недоеданию, которое наблюдалось у детей уже с первых недель жизни. Маленькие пациенты умирали от истощения, потому что их организм не был способен усваивать жиры, которые для того, чтобы кишечник их впитал, должны быть подвержены воздействию ферментов, производимых поджелудочной железой. Болезнь сильно поражает этот орган еще у зародыша, по этой причине сначала она была описана как кистозный фиброз поджелудочной железы. После того как была выяснена генетическая природа заболевания, стало понятно, что оно затрагивает множество органов, в основном легкие. После установления диагноза дисфункция поджелудочной железы может быть компенсирована посредством употребления ферментов животного происхождения, таким образом, недоедания в большинстве случаев можно избежать. Но прогрессирующая легочная недостаточность является причиной постоянных инфекционных заболеваний по причине аномально плотных и вязких бронхиальных выделений. Отсюда и другое название этой болезни: муковисцидоз. Сегодня мы знаем механизм, ответственный за поражение не только поджелудочной железы и легких, но и других органов, например печени. Его открыл ученый Пол Квинтон, тоже имевший эту болезнь.
В конце 1980-х годов кистозный фиброз – или муковисцидоз – был одной из первых болезней, у которой были выявлены генетические мутации, благодаря объединенным усилиям нескольких американских и канадских лабораторий, хотя на самом деле это было больше похоже на необычное многонациональное научное приключение, в котором приняли участие исследователи из разных стран (Польши, Израиля, Китая), что в те времена могло произойти, пожалуй, только в Северной Америке. Казалось, что это открытие приблизило к нахождению лечения. В те же годы расширились возможности генной терапии, для которой муковисцидоз казался прекрасным кандидатом. Но не так-то просто ввести в клетки бронхов здоровый ген, заставив его проникнуть в молекулярные системы, которые должны привести к требуемой цели. Генная терапия сегодня является одним из возможных путей лечения, но в случае с муковисцидозом быстро стало понятно, что этот путь будет очень тернистым, если не сказать невозможным. В последующие годы поиски были направлены на медикаментозные пути лечения, и лишь недавно были разработаны лекарства, обещающие изменить судьбу больных, даже если до полного успеха пройдет еще много времени.
Интерес к муковисцидозу как социальной болезни зависит от относительной частоты этой болезни у народов, генетически определяемых как «кавказские»{47}. В основном причиной смертности в раннем возрасте является эта генетическая болезнь. По статистике, один новорожденный из 2500–3000 поражен муковисцидозом. Это значит, что каждый год в Италии рождается 200–250 больных детей. Возможно, единственным примером в нашей стране является закон 1993 года, который признает социальную опасность этой болезни и стимулирует распространение знаний о ней, лечение и стратегии по профилактике. По модели талассемии были учреждены региональные центры муковисцидоза, решающие комплексные задачи помощи больным, поиска решений, проведения эпидемиологических исследований и принятия мер на уровне населения. В отличие от талассемии, когда переход национального здравоохранения на региональный уровень обозначил конец унифицированной стратегии центров талассемии и их скорое исчезновение, региональные центры муковисцидоза продолжают пользоваться унифицированным статусом во всей стране, они координируются в рамках научного сообщества и действуют сообща с Лигой борьбы с муковисцидозом, созданной по инициативе пациентов и их семей.
С годами оценка тяжести муковисцидоза поменялась. Когда-то дети умирали, немногие могли достигнуть зрелого возраста. Но в ситуации наметился прогресс благодаря ряду обстоятельств. Сегодня болезнь можно диагностировать на ранних стадиях, во многих странах и почти во всей Италии существуют программы скрининга новорожденных, позволяющие выполнять диагностику в первые недели жизни. Даже при отсутствии специальной терапии лечение оказывает все больший эффект. В наиболее тяжелых случаях, как крайняя мера, альтернативой может служить пересадка легких, которая может значительно продлить жизнь. Но с повышением качества диагностики был сделан вывод, что существуют относительно легкие формы, и что речь не идет непосредственно о детской болезни. В настоящее время несколько случаев диагностировано у взрослых. Все это привело к тому, что оценка выживаемости на сегодняшний день намного выше, чем считалось ранее. Многим пациентам больше 40 лет. Согласно расчетам, в ближайшее десятилетие более 60 % пациентов достигнут зрелого возраста и больные смогут прожить более 50–60 лет. К тому же во многих случаях качество жизни сегодня относительно высокое. Все эти изменения произошли благодаря переходу от диагноза, ставящегося на основе симптомов, что выявлялось только у наиболее тяжелых пациентов, к диагнозу на основе генетики и молекулярных исследований, с помощью которых можно распознать болезнь даже у людей с минимальными симптомами. Распространение неонатального скрининга привело к тому, что сейчас муковисцидозом признаются формы заболевания, которые в прошлом таковыми не считались.
Муковисцидоз – это хороший пример того, как болезнь, вызванная одним-единственным геном, может быть генетически сложна и иметь самую разную клиническую тяжесть. Известные мутации гена многочисленны: сегодня мы близки к тому, чтобы распознавать порядка 2000 из них. Не все имеют одинаково тяжелые последствия, и это объясняет, например, почему у некоторых пациентов не наблюдается дисфункция поджелудочной железы, а только легочная недостаточность; почему у одних симптомы проявляются с рождения, а у других – в зрелом возрасте. Известны случаи, когда диагноз ставился пожилому человеку после того, как болезнь была обнаружена у внука. Нередко встречаются больные братья, которые, унаследовав одни и те же мутации гена от родителей, имеют разные формы заболевания: один тяжело болен, в то время как другой ведет почти нормальный образ жизни. Это можно объяснить тем, что братья не являются совершенно идентичными, и даже получив от родителей одни и те же мутации гена муковисцидоза, они могут быть очень разными в том, что касается остального генетического наследства. Болезнь может протекать очень похожим образом только у идентичных близнецов. Этот феномен