Не будем вдаваться в технические детали, главное – учитывать эти понятия, задумываясь о стратегиях профилактики муковисцидоза. Классическая генетика Менделя была скорее детерминистской: каждый ген ответственен за какую-либо функцию: «один ген – одна болезнь». Подобные примеры существуют, и, по счастливой случайности, генетика позволила Менделю понять принцип генетической передачи некоторых признаков гороха, который позже лег в основу объяснения генетики животных и человека. Но, как это часто случается, скоро выяснилось, что реальность намного более сложна. Генетика высших организмов намного менее детерминистская, чем о ней думают. В ней не существует простой и прямой связи между генетической мутацией и тяжестью заболевания, которое она провоцирует. Во многих человеческих болезнях кажущиеся простыми признаки имеют сложное и непредсказуемое выражение. Если бы муковисцидоз был тяжелым заболеванием с детства, со смертностью в раннем возрасте, с таким течением болезни, которое возможно лишь замедлить, отсрочив смерть на 5-10 лет, при этом стоимость лечения была бы обременительной, немногие сомневались бы в необходимости ее профилактики. Но нужно ли таким же образом предупреждать и формы, совместимые с (почти) нормальной жизнью, которые обнаруживались бы только у взрослых людей?
Располагая очень точной эпидемиологией по региону Венето, в Центре Вероны мы заметили, что в начале 2000-х годов количество больных новорожденных стало значительно сокращаться. До этого на протяжении многих лет их количество оставалось стабильным, на среднем уровне (примерно один больной ребенок из 2750 новорожденных), но теперь их стало меньше. Учитывая, что речь идет о редком заболевании, не так-то просто установить частотность, потому что достаточно нескольких случаев, чтобы спровоцировать сильную изменчивость от года к году. Сначала мы были встревожены, думая, что что-то перестало работать в сложной системе диагностики при рождении. Длившаяся несколько месяцев проверка всех аналитических и статистических аспектов убедила нас в том, что данные были реальными и что их надо было внимательно контролировать на протяжении длительного времени. Мы сравнили эту статистику с данными по другим регионам мира, чтобы понять, присутствует ли там аналогичное явление, и встретили его в Бретани, регионе Франции, с которым мы легко могли сравнить данные, учитывая схожесть наших систем санитарного надзора. В обоих регионах наблюдалось сопоставимое сокращение заболеваемости, но в Бретани это явление приписывалось пренатальной диагностике, то есть абортам, которые система сбора данных региона Венето если не исключала, то, во всяком случае, подвергала сомнению. Потребовалось еще несколько лет наблюдения и внимательного анализа данных по региону, чтобы понять, что мы столкнулись с неожиданным и сложным явлением{48}.
Итак, заболеваемость муковисцидозом уменьшалась в регионе, но явно неравномерно в двух больших зонах: на западе Венето количество больных новорожденных оставалось стабильным по сравнению с предыдущим десятилетием, в то время как на востоке региона муковисцидоз практически исчез. Найти объяснение было непросто, но, совместно с Карло Кастеллани, руководителем программы Региональной системы неонатальной диагностики, мы пришли к выводу, что данный факт мог стать результатом проекта скрининга носителей, осуществляемого генетиками Падуанского университета, которые несколькими годами ранее начали программу, открытую для всего населения, независимо от наличия болезни в семье. Это был настоящий скрининг носителя с внушительным покрытием за несколько лет. Программа была расширена на ряд государственных или частных лабораторий восточной части Венето, и в последующие годы ей удалось покрыть население численностью почти 200 000 человек, выявив некоторое количество пар, находящихся в группе риска. Принятые этими парами решения по поводу продолжения рода нам неизвестны, но конечным результатом стало предупреждение рождения нескольких десятков больных детей, которое могло произойти в течение нескольких лет. Это был первый важный сигнал возможности существенного сокращения, если не полного устранения, посредством легкодоступного генетического теста, генетической болезни, которая является наиболее распространенной причиной ранней смертности в западном мире.
Здесь необходимо немного углубиться в подробности дискуссии по поводу теста носителя муковисцидоза, чтобы понять, что же на самом деле произошло в Венето.
В отношении муковисцидоза, как и других генетических заболеваний, скоро стало понятно, что больные люди были лишь верхушкой айсберга, состоявшего из огромного количества носителей. У народов с кавказской генетикой примерно каждый 25-й житель является носителем мутации, способной спровоцировать муковисцидоз. Сегодня мы знаем, что количество мутаций гена очень велико, однако существует относительно небольшая группа генов, которая отвечает за подавляющее большинство установленных случаев заболевания. Можно еще сильнее сузить круг на примере некоторых народов, учитывая, что болезнь вызывается достаточно ограниченным количеством мутаций. Таким образом, программу генетического скрининга нужно ориентировать на поиск не всех возможных мутаций, а лишь нескольких десятков. Сегодня технически несложно и недорого сделать так, чтобы предложение этого теста населению было экономически оправданно. В некоторых случаях, например, на севере Европы, достаточно было бы найти одну-единственную мутацию, чтобы идентифицировать более 90 % носителей. Как и в случае с талассемией, можно утверждать, что затраты на программу скрининга в предзачаточный период с лихвой оправдали бы затраты на лечение болезни. Но необходимо подчеркнуть, что подобная программа была бы ограничена тем, что не искала бы все известные мутации, следовательно, некоторое количество диагнозов осталось бы в стороне, и здесь возникает проблема.
Дискуссия по вопросу пользы тестирования носителя муковисцидоза, распространенного на все население, была оживленной, но преждевременной. Именно те два принятые нами во внимание факторa – большое количество мутаций и трудно предсказуемое соотношение мутаций/болезней – вызвали состояние настороженности. Даже информируя население о существовании теста на выявление носителя, ни одна из крупных научных компаний, специализирующихся на муковисцидозе, не рекомендует его распространение, как можно легко заключить из посещения сайтов американского фонда муковисцидоза CF Foundation, английского центра муковисцидоза UK CF Trust, французского центра по борьбе с муковисцидозом Vaincre la Mucoviscidose и т. д. Самым спорным аспектом является то, что если распространять тест на выявление носителя муковисцидоза, то последующая и необходимая генетическая консультация будет очень сложной. Лишь 20–30 % форм муковисцидоза характеризуются быстрым развитием в детстве; болезнь была когда-то смертельной в раннем возрасте, но сегодня редко встретишь ребенка, умирающего от нее. В некоторых случаях необходима пересадка легких в молодом