Так же и со Стайнманом: он не определил дендритные клетки, когда впервые увидел их под микроскопом. Тот миг стал лишь началом пути — и ученые отнеслись к заявкам Стайнмана, мягко говоря, скептически[128]. Один студент Стайнмана вспоминает отношение к разговорам Стайнмана о дендритных клетках на некоем международном съезде как попросту «оскорбительное»[129]. Большинство ученых решили, что клетки, которые Стайнман выделил, — макрофаги, поскольку макрофаги, как уже было известно, тоже липнут к стеклу и их больше, чем дендритных клеток. Чтобы убедить научное сообщество, Стайнману пришлось не только предъявить доказательства, но и немало полетать самолетом. Авиа- сообщение в то время сделалось дешевле, и ученые уже не могли полагаться на одни лишь публикации, чтобы их работу заметили: если нужно было предложить и обсудить свои соображения с другими, все важнее становились личные поездки на встречи. В результате семья Стайнманов частенько выбирала место отпуска с привязкой к иммунологическим конференциям[130].
Эксперименты, которые проводила группа Стайнмана в начале 1980-х, были необходимы для того, чтобы убедить научное сообщество: дендритные клетки — самостоятельная разновидность. Учащийся в лаборатории Стайнмана по имени Мишель Нуссенцвайг сравнил отклик Т-клеток в присутствии других иммунных клеток и обнаружил исключительную способность дендритных клеток инициировать ответ Т-клеток. Иными словами, работа Нуссенцвайга предоставила мощное доказательство того, что дендритные клетки и есть те самые загадочные вспомогательные[131]. Развивались приборы, накапливались знания, различные типы иммунных клеток изучать стало проще; были разработаны реагенты, позволяющие подкрашивать дендритные клетки и так выделять их среди прочих[132], и лаборатория Стайнмана смогла доказать, что дендритные клетки действительно способны стимулировать иммунный ответ по меньшей мере в сто раз лучше, чем макрофаги или клетки любых других разновидностей[133]. В 1982 году еще один студент из этой лаборатории, Уэзли ван Вурис, обнаружил дендритные клетки человека — все первые изыскания проводились на клетках мышей — и показал, что и они наделены мощной способностью вызывать иммунный ответ[134].
Даже после того, как Стайнман и его коллеги убедили большинство ученых, что действительно открыли клетку новой разновидности, годы усилий не слишком-то продвинули Стайнмана к отчетливому ответу на его исходный вопрос: как тело решает произвести иммунный ответ с сообразной осторожностью? Стайнман обнаружил, что дендритные клетки способны инициировать иммунный отклик, но не понимал, почему, как и что именно это означало для работы иммунной системы в целом. Путь к настоящему пониманию функции дендритных клеток открылся, лишь когда Стайнман и его команда выяснили, что способность дендритных клеток запускать иммунный ответ изменчива.
Важную роль в этом открытии сыграл дерматолог по имени Герольд Шулер, присоединившийся к группе в 1984 году[135]. Другие ученые в команде Стайнмана разобрались, что дендритные клетки, выделенные из кожи, куда менее способны вызывать иммунный ответ, чем дендритные клетки, выделенные из селезенки, однако никто не понимал, ни почему это так, ни какое это имеет значение для работы дендритных клеток в организме в целом. Шулер же выяснил, что, когда дендритные клетки только что извлекли из кожи, они действительно довольно слабо вызывали иммунный отклик, однако если те же клетки подержать в лабораторных условиях два-три дня, они набирали силу[136]. Это означало, что дендритные клетки существуют не в одном-единственном состоянии — у них их два, «вкл.» и «выкл.». Процесс, при котором они переходят в состояние «вкл.», Стайнман назвал созреванием, и вот так были определены два состояния дендритной клетки, названные зрелым и незрелым.
Как и подсказывает их название, зрелые дендритные клетки находятся в состоянии «вкл.» и вызывают иммунный ответ. Незрелые дендритные клетки «выключены» — вызывать иммунный отклик у них получается плохо, однако стало ясно и то, что незрелые дендритные клетки вовсе не бездействуют. У них на поверхности располагается множество образ-распознающих рецепторов — тех самых, чье существование предсказал Джейнуэй, например, толл-подобные рецепторы, а также другие, наделяющие их врожденной способностью замечать и ловить бактерии, вирусные частицы и фрагменты зараженных мертвых клеток в прилегающем пространстве. Иначе говоря, незрелые дендритные клетки — хорошие фагоциты, у них получается поедать. Вот так сложилось представление о двух состояниях дендритных клеток: незрелые дендритные клетки качественно чуют и ловят инородные тела в организме, а зрелые успешно включают в действие другие иммунные клетки. И все же знание о двух состояниях дендритных клеток само по себе не проясняло, что происходит в организме; понадобилось еще одно значимое открытие, после которого все наконец стало проясняться.
К концу 1980-х и в начале 1990-х дендритные клетки уже изучало внушительное международное научное сообщество, и Стайнман был его бесспорным вожаком. Целая череда тематических симпозиумов началась в 1990 году и продолжается по сей день; исследователи, занятые в этой области, встречаются раз в два года[137]. К началу этих встреч в нескольких лабораториях был разработан инструментарий, с помощью которого можно выявлять расположение дендритных клеток и определять каждую по отдельности, зрелая она или нет. Так дендритные клетки были обнаружены в коже, легких и кишечнике, а также в селезенке и лимфоузлах — маленьких, похожих на фасолины органах на шее, подмышками, под коленями и так далее; эти органы наполнены иммунными клетками. (На шее они набухают, если человек подцепил инфекцию и заболел; их часто именуют железами, хотя вообще-то это неверно.) Важнейшее открытие в этой области исследований состоит в том, что дендритные клетки тканей кожи, легких и кишечника, — незрелые, а клетки в селезенке и лимфоузлах — наоборот.
Тогда же наконец сложилось и понимание, чем заняты дендритные клетки в теле. Незрелые дендритные клетки следят почти за всеми нашими органами и тканями, но особенно — за местами в организме, открытыми для внешней среды: за кожей, желудком и легкими. Эти дендритные клетки специализируются на выявлении микробов, что удается им благодаря многочисленным образ-распознающим рецепторам на их поверхности. Наткнувшись на микроба, незрелая дендритная клетка обволакивает его и уничтожает. Проделав это, она переходит в другое состояние — зрелое. Зрелая дендритная клетка устремляется к ближайшему лимфатическому узлу или к селезенке — складам, битком забитым другими иммунными клетками. Там, в лимфоузле, другие иммунные клетки получают доступ к фрагментам микроба, которого поглотила дендритная клетка. Иммунные клетки нужной разновидности отправляются из лимфоузла к месту поражения и там разбираются с возникшей неприятностью. Все эти движения осуществляются через кровеносную и лимфатическую системы, последняя — особая разветвленная сеть тонких цилиндрических сосудов, по которым иммунные клетки добираются до лимфоузлов