Джейнуэй гордился своими соображениями о врожденном иммунитете и расстраивался, что маститые иммунологи пренебрегают этим видением, а потому электронные письма от аспиранта из Москвы, желавшего поговорить на эту тему, воодушевили Джейнуэя. В конце концов Меджитов спросил, можно ли ему поработать в лаборатории Джейнуэя в Йеле. Джейнуэй обсудил это с женой, однако та отнеслась скептически. Меджитов же тем временем выиграл исследовательскую стипендию на три месяца в Калифорнийском университете в Сан- Диего. Одолжил денег на перелет у двоюродного брата и в 1993 году принялся за работу: написал программу, которая бы распознавала и упорядочивала генетический код, — в то время это была новая область исследований. Самое главное — он вел семинар по своим исследованиям, на ломаном английском, а на этот семинар ходил президент Американского общества иммунологии — Ричард Даттон.
Даттон был поражен. Меджитов рассказал ему, что его работа по стипендии скоро заканчивается, и что он состоит в переписке с Джейнуэем — и мечтал бы работать с ним. Даттон оставил Джейнуэю сообщение на автоответчике — сказал, что Меджитов кажется ему хорошим ученым. Наутро Меджитов получил электронное письмо от Джейнуэя с предложением работы[50].
Второго января 1994 года Меджитов наконец познакомился с Джейнуэем очно. Оба — масштабные мыслители, страстно увлеченные своими идеями; так начались партнерство и дружба на всю жизнь. Ключевую непосредственную задачу этот тандем поставил себе такую: выяснить, действительно ли иммунные клетки человека наделены «образ-распознающими рецепторами», способными засекать характерные особенности микробов. Одного примера им бы хватило, но задача стояла колоссальная, а недостаток практического опыта у Меджитова работал против них. Как писал Роальд Даль в последней своей книге для детей, «следи, блестя глазами, за всем миром вокруг, потому что величайшие тайны всегда скрыты в самых неожиданных местах»[51]. Так вышло и у Меджитова: источник его успеха оказался неожиданным — насекомые.
Как и нам, насекомым угрожают микробы — бактерии и грибковые, и все же, как заметил в середине 1960-х годов ученый Пьер Жоли, насекомые вроде бы совсем не страдают от оппортунистических инфекций. Работая в Страсбурге, Жоли обнаружил, что так оно и есть, даже если пересаживать органы от одного насекомого к другому, из чего сделал вывод, что у них должна быть некая особенно мощная иммунная защита. В лаборатории у Жоли трудился двадцатитрехлетний аспирант по имени Жюль Офман, увлеченный исследованиями насекомых, потому что отец его был энтомологом. Офман взялся разобраться, как действует иммунная система этих существ, — этим уже занимался Жоли, — и начал с кузнечиков.
Когда в 1978 году Жоли ушел на покой, Офман, тогда уже тридцатишестилетний, возглавил лабораторию. Со временем Офман переключил внимание своей команды с кузнечиков на крошечную мушку — дрозофилу, которая питается плодами и плодится на них. Плодовые мушки стали подопытнымиорганизмами в начале ХХ века, потому что их легко содержать, у них простая диета — плодовые очистки, — и короткий жизненный цикл длиной в две недели. Впоследствии они сыграли громадную роль в биомедицинских исследованиях, и благодаря им сделано по крайней мере пять открытий, удостоенных Нобелевской премии[52]. Однако для Офмана практической причиной переключения на плодовых мушек стало то, что у половины его команды открылась аллергия на кузнечиков. Жена Офмана Даниэль, его аспирантка, страдала особенно сильно[53].
Группа Офмана вводила бактерии плодовым мушкам и затем периодически делала им анализ крови — проверяла способность мушиного организма устранять другие бактерии. Как только у крови мушек проявлялось антибактериальное действие, это означало, что иммунный отклик состоялся. Далее его команда взялась искать ответ на два ключевых вопроса. Первый: какие разновидности молекул наделяют мушиную кровь способностью убивать микробов? Второй: какие гены управляют иммунным ответом мушки? На первый вопрос, как выяснилось, ответить довольно просто. У шелкопряда были обнаружены молекулы особой разновидности (короткие фрагменты белка, именуемые пептидами), обладающие антибактериальным действием, и группа Офмана нашла похожие молекулы и у мушек — слегка отличавшиеся молекулы, способные уничтожать различных микробов[54]. У 100 000 мушек, например, Офман с коллегами смог выделить пептид, при помощи которого мушки справляются с грибками (ныне это можно было бы сделать, задействовав всего пару десятков особей)[55].
Как выяснилось, для ответа на второй вопрос — какие гены значимы для иммунного отклика мушки, — выбор именно плодовой мушки как предмета исследования оказался решающим: устройство гена этого насекомого уже было изу- чено в других лабораториях, по всевозможным другим причинам. Эта отдельная от них работа дала команде Офмана необходимые подсказки. Первая подсказка: ген насекомых под названием Тoll — от немецкого слова, означающего «здоровский, замечательный», — необходимый для развития эмбриона плодовой мушки, оказался похожим на человеческий ген (рецептор интерлейкина-1, IL-1), а о его роли в иммунитете уже было известно. К тому же, как тогда выяснилось, некоторые гены, имеющиеся и у мушек, и у человека (их называют транскрипционными факторами NF-κB)[56], важны для иммунных ответов человеческого организма[57]. Воодушевленные этими недавними открытиями, Офман и его коллеги взялись проверять, возникнут ли у мушек трудности в борьбе с инфекциями, если отключить у них определенные гены[58]. Решающие эксперименты провел Бруно Леметр, влившийся в команду Офмана в ноябре 1992 года. В серии экспериментов, состоявшихся в 1993–1995 годах, он обнаружил, что способность мушек противостоять грибковой инфекции зависит от толл-гена[59]. Это блистательное открытие недвусмысленно доказало, что гены, отвечающие за эмбриональное развитие мушки, включены и в иммунную систему — и это мгновенно признали[60]. В сентябре 1996 года обложку журнала «Селл», одного из самых престижных научных изданий на свете, украсила зрелищная фотография мушки с недействующим толл-геном — ее опушило грибком.
В июне 1992 года, до того, как это открытие было сделано, Офман отправился в Йель повидаться с Джейнуэем, потому что, как вспоминает Офман, ему «не хотелось провести всю жизнь в гетто для насекомых»[61]. Их беседы породили объединенную программу исследований с целью сравнить иммунитет насекомых, мышей и людей, и в 1993 году Офман организовал, возможно, первый всемирный съезд, посвященный врожденному иммунитету, и провели его в Версале[62]. Весной 1996 года последовала встреча в Глостере, Массачусетс, и Офман впервые доложил Джейнуэю и Меджитову об открытии, совершенном его командой: толл-ген играет важную роль в защите насекомого от грибка. Джейнуэй и Меджитов пришли в восторг.
Точный