Три долгих года Клеопатра жила в разлуке с Антонием, от которого имела троих детей-близнецов: Александра, Клеопатру и Птолемея. Окружённая неисчерпаемыми сокровищами, она страдала, сознавая себя брошенной человеком, которого любила, но старалась казаться равнодушной. Её самолюбие было сильно задето. Все её хитрости и уловки ни к чему не привели.
В конце 36 года до н. э. Антоний отправился на войну с Сирией и, вступив на азиатский берег, тотчас же вспомнил «нильскую сирену». Любовь вспыхнула в Антонии с новой силой, он послал за Клеопатрой, и вскоре любовники наслаждались в объятиях друг друга. Стремясь удержать Антония, египетская чародейка дарила ему щедрые ласки и при одном упоминании о возможном отъезде притворялась смертельно огорчённой, не пила, не ела, проводя дни и ночи в слезах. Несмотря на все ухищрения, Антонию, по приказу из Рима, пришлось отправиться в Азию, где, впрочем, он не задержался, за несколько дней покорив Армению и пленив её царя.
Отпраздновать свой триумф победитель решил в Александрии, рядом с Клеопатрой, чем нанёс смертельное оскорбление родине, сенату и народу. Но теперь Рим мало беспокоил его. Во время торжеств Антоний прежде всего устроил судьбу своих троих детей, раздарив им завоёванные области. Клеопатра официально приняла имя «Новой Изиды» и давала аудиенции, облачённая в костюм богини, в облегающем одеянии и короне с ястребиной головой, украшенной рогами коровы. Антоний приказал чеканить монету с профилем Клеопатры и своим и дошёл до такой наглости, что на щитах своих легионеров выбил имя царицы Египта.
Октавиан, возмущённый длительным отсутствием Антония, в 31 году до н. э. объявил войну Клеопатре как главной виновнице событий на Востоке. Однако любовники не пали духом и смело выступили против Октавиана. В морском сражении при Акциуме царица, находясь на корабле «Антониаде», не поняла стратегического замысла своего любовника и в решающий момент трусливо бежала со своим флотом. В результате римляне одержали полную победу.
Антоний заперся в комнатах и в течение нескольких дней не желал видеться с любовницей, справедливо считая её виновницей поражения. Чтобы забыться, он начал пить, в то время как Клеопатра помышляла только о собственном спасении. У неё впервые появилась мысль о самоубийстве. Великая куртизанка приказала построить на берегу моря великолепную усыпальницу, где, когда придёт время, её должны сжечь со всеми сокровищами. Глубокий ров, наполненный водой, и подъёмные мосты будут отделять царицу от остального мира. Но она ещё любила жизнь, поэтому пыталась бежать. При помощи машин, рабочих и вьючных животных Клеопатра перевезла свои корабли по сухому пути в Красное море. Увы, через несколько дней она узнала, что арабы сожгли их! Гордая египтянка не сдалась, она вооружила форты Пелузы и Александрии, раздала оружие народу и, чтобы поднять дух войск, записала Цезариона, своего сына, в солдаты. В случае поражения она готова была отравиться. Ей нужен был только такой яд, который убивал без боли и конвульсий. И вот на рабах, приговорённых к казни, начались испытания всевозможных ядов в присутствии царицы, мрачно следившей за агонией несчастных. Наконец она убедилась, что укус небольшой змейки аспида даст ей то, о чём она мечтает: безболезненную, красивую смерть.
В это время царица примирилась с Антонием, и снова начались безумные оргии. «Неподражаемые» окрестили себя «неразлучными до смерти». Надеясь отсрочить смерть, Клеопатра тайно от любовника послала к Октавиану-Августу гонца с щедрыми подарками, пытаясь задобрить его, нисколько не беспокоясь при этом об участи Антония. Она любила его, пока он был героем, победителем, теперь же предпочитала Октавиана. К тому же гонец, публично объявивший Антонию неудовольствие императора, сообщил царице, что последний давно влюблён в неё и готов сделать всё, что она пожелает. Хотя Клеопатре минуло уже тридцать семь, она ещё верила в силу собственной красоты. Пусть Октавиан видел её тринадцать лет назад, но всемирной славы о её красоте, наверное, было достаточно, чтобы возбудить в мужчине если не любовь, то хотя бы желание. И тогда она будет спасена.
Через несколько дней пришло известие, что император с войсками расположился неподалёку от Александрии. Но на этот раз Антоний заставил римлян бежать, а восхищённая Клеопатра с такой страстностью бросилась к нему на шею, что расцарапала о его кирасу свою чудесную грудь. Однако Октавиан получил подкрепление, а в легионах Антония начались брожения, грозившие вылиться в открытый бунт. Клеопатра поспешила с двумя верными прислужницами Ирой и Хармионой в только что отстроенную усыпальницу, поручив предупредить любовника о своей смерти, на самом деле вовсе и не думая о ней.
Обезумевший Антоний метался по всему дворцу в поисках царицы. Он не сомневался, что любовница изменила ему. И тут ему сообщили о смерти Клеопатры. Антоний, следуя примеру Катона и Брута, с именем царицы на устах бросился на свой меч. Узнав об этом, Клеопатра, мучимая угрызениями совести, впала в отчаяние. Она требовала, чтобы Антония, живого или мёртвого, доставили к ней. Римлянин еле дышал: рана была смертельной, но жизнь ещё билась в его могучем теле. Радость от того, что царица жива, придала ему нечеловеческие силы, он желал умереть в объятиях обожаемой им женщины. Опасаясь измены, Клеопатра не разрешила открыть двери усыпальницы, она выбросила из окна верёвку, к которой привязали её любовника, и вместе с Ирой и Хармионой с трудом втащила окровавленного и стонущего Антония наверх. Со страшными рыданиями она пала к нему на грудь, осыпая безумными поцелуями. Желание Антония исполнилось: он умер в объятиях своей обожаемой «нильской сирены».
Между тем римские войска заняли Александрию. Детей, брошенных Клеопатрой во дворце, по приказу императора отправили в Рим. Октавиан, играя в великодушие, желал только двух вещей: сокровищ египетской царицы, чтобы расплатиться со своими легионами, и её участия в победном триумфе.
Похоронив Антония, Клеопатра перешла во дворец, где её окружили царскими почестями. Но она видела, что в то же время остаётся пленницей. Царица пыталась завоевать расположение Октавиана, и, казалось, ей это удалось, но один из приближённых проговорился, что через два дня её отвезут в Рим, где любовницу «божественного» Цезаря и Антония покажут народу прикованной к колеснице.
На следующий день она устроила роскошный пир. Облачившись в царские одежды, с короной на голове, Клеопатра села за стол, предварительно отправив Октавиану письмо. В это время какой-то крестьянин, пробравшийся во дворец с разрешения римских стражников, поднёс царице корзинку со свежими, только что собранными винными ягодами. Отпустив гостей, Клеопатра вместе с