Однако неожиданно вирусологи Цюрихского университета сами продемонстрировали «серьезное нежелательное» поведение. Возможно, потому, что вторглись на их «территорию»? Я попыталась сотрудничать с ними до того, как мы начали вводить вакцину пациентам, но у меня ничего не получилось. Я начала работу над этим проектом до того, как приехала в Цюрих, и это – информация для размышления для тех, кто хочет избежать неприятностей.
После инъекции мы отметили, что один пациент заразился «не тем» штаммом ВИЧ – штаммом, который наша вакцина не могла распознавать. Когда мы отошли от первого шока, возникла реальная проблема, поскольку в первой фазе клинических исследований пациентам обычно вводят вакцину для исследования только ее безопасности. Конечно, нам бы хотелось оценить ее эффективность и защитные свойства, хотя это не было целью исследования. В настоящее время конструкция ДНК-вакцин используется в армии США, но в комбинации с другими вакцинами. Особенно привлекателен последовательный подход – «прайм-буст»: сначала происходит праймирование с помощью ДНК, а затем реакция бустируется с помощью вируса. В данном случае вирус представляет собой модифицированный аденовирус с «метками» ВИЧ, поскольку вирусные частицы улучшают иммунный ответ. Видимо, введение ДНК «тренирует» иммунные клетки, превращая их в клетки с долговременной памятью. Для нас это было неожиданно. Вирус для активации иммунной системы в ряде случаев содержит редкие триплеты, обозначаемые как «деоптимизирующие кодоны», что приводит к снижению выработки вируса. Такое изменение, зачастую предназначенное для вакцин, приводит к тому, что вирус теряет способность вызывать заболевание. В прошлом реальные, но инактивированные вирусы использовали в качестве основы для разработки вакцин. При введении ДНК иглы для инъекций больше не используют; сейчас для инъекции ДНК в мышечную ткань применяют пистолет-инжектор. У меня есть такой пистолет, предоставленный компанией-производителем. Он лежит в безопасном контейнере с красной бархатной подкладкой (чтобы лучше смотрелся). Однако нам такое приспособление показалось не очень эффективным. Возможно, следовало бы усовершенствовать конструкцию. Во всем мире вакцинация ДНК проводится с помощью таких пистолетов в самых разнообразных вариантах: прививка от гриппа, от респираторно-синцитиального вируса или вируса Эбола, равно как и недавно появившегося вируса Зика. И все же введение одной только ДНК очень уж неэффективно, в силу чего необходимо комбинировать ее с другими вакцинами. В отличие от вирусов, на поверхности раковых клеток не наблюдается экспозиции «инородных» белков, поэтому довольно сложно подготовить иммунную систему к их распознаванию в качестве мишеней для производства антител. Поэтому в настоящее время предпринимаются попытки делать ставку не столько на производство антител, сколько на стимуляцию клеточно опосредованного иммунитета путем выращивания культуры лимфоцитов с генетическим кодом для усиленного синтеза цитокинов. Поэтому в ходе одного исследования мы вводили такую ДНК (продуцирующую интерлейкин-12) пациентам с меланомой и получили некоторый эффект (об этом далее). Идея заключается в том, чтобы помочь тому, кто готов помочь себе сам.
Микробициды в качестве женских презервативов
На основе препаратов для лечения ВИЧ, которые оказались неэффективными для пероральной терапии, недавно были разработаны препараты местного вагинального применения для защиты от ВИЧ, передаваемого половым путем. Во всем мире женщины хотят сами заботиться о своем здоровье, не полагаясь на партнера. Было установлено, что вагинальная область в качестве мишени для микробицидов, способных инактивировать микробы и ВИЧ, охарактеризована недостаточно. Два исследования микробицидов, проведенные Фондом Билла и Мелинды Гейтс, оказались неэффективными на поздних этапах разработки, и их пришлось досрочно прекратить, поскольку было установлено, что микробициды не только не обеспечивают профилактику ВИЧ, а, наоборот, повышают риск заражения. Несмотря на компетентность и репутацию специалистов, привлекаемых фондом, исследования не увенчались успехом, из чего следует, что наши представления по данному вопросу не соответствуют реальности.
В 2010 г. я вместе с еще десятком европейских ученых организовала в Стелленбоше (ЮАР) в рамках глобального обмена Европейской организации по молекулярной биологии (ЕОМБ) курс лекций, посвященный проблеме ВИЧ/СПИД, при поддержке ЕОМБ и пустила на это свой грант. ЕОМБ рассматривала это мероприятие как первый шаг по осуществлению деятельности во всемирном масштабе за пределами Европы. ЮАР – страна с самым высоким в мире показателем заражения ВИЧ. Кое-кто из 60 молодых участников-африканцев сомневался, стоит ли подавать заявку на участие, и не решился сообщить об этих лекциях другим – тема ВИЧ была порицаемой в обществе. Бывший президент ЮАР Табо Мбеки на протяжении многих лет заявлял, что ВИЧ-инфекции можно было бы избежать, если бы люди принимали душ. Видимо, именно поэтому люди погибали.
Студентам нравились сумки с логотипом ЕОМБ, и за них разве что не дрались. У нас таких сумок оказалось недостаточно, поскольку половина из них исчезла на таможне и найти их так и не удалось. Лекции проходили в безопасном месте в Стелленбоше, в здании, содержание которого спонсировалось Фондом Валленберга (Швеция). Слушатели не решались передвигаться по Кейптауну и покидать его и никогда не выходили из дома после захода солнца. Они боялись ходить по перенаселенным районам окрестностей Кейптауна.
В окрестностях Кейптауна 1 млн человек проживают в примитивных пристанищах из картонных коробок, автомобильных покрышек и листов гофрированного железа. По нашим оценкам, на все это количество людей приходится примерно 50 сухих туалетов, несколько голубых кабинок, стоящих в ряд практически за пределами перенаселенного района. Вместо того чтобы осмотреть голландские виноградники, мы пошли на церковную службу в такой перенаселенный район. Все крутилось вокруг СПИДа – проповедь, богослужение, оформление и обсуждение, после которого к нам, иностранцам, подходили люди и говорили: «Нам нужна помощь». Мужчины, например, думали, что от ВИЧ можно избавиться, если иметь половой контакт с девственницей. Какая фатальная ошибка! В целом, к сожалению, потраченные мной на организацию этих лекций время и силы оказались малорезультативными. Сейчас более крупные организации добиваются все более и более впечатляющих успехов.
Пока все исследования микробицидов ни к чему не привели. Даже результаты самого многообещающего исследования CAPRISA (ЮАР), представленные на заседании ЕОМБ и на Международном конгрессе по СПИДу в Риме, где сообщение вызвало широкий резонанс, оказались невоспроизводимыми. Еще одно исследование микробицидов PrEp-VOICE, в котором участвовали 10 000 женщин, не принесло никаких результатов. Причиной неудачи исследования стало невыполнение более чем 30% испытуемых назначений врача, что часто обусловлено отсутствием образования, жизненным уровнем и плохими жилищными условиями. В настоящее время 10 микробицидов оказались неэффективными. Чтобы предотвратить ненадежный прием добровольцами таблеток, есть вариант инъекционного системного препарата длительного действия, и сейчас ведется научное исследование такого препарата с использованием ингибитора интегразы. Эшли Хаас из Миннесотского университета (Миннеаполис) доказала, что ВИЧ не поражает клетки, выстилающие влагалище, однако вирус проходит