Окислительно-восстановительные реакции (ОВР) сегодня все более активно изучаются с медицинской точки зрения. В каждой митохондрии находятся тысячи ЭТЦ (примерно десять тысяч на одну митохондрию!), а окислительное фосфорилирование может быть наиболее эффективным в том случае, когда соотношение между восстановленными и окисленными переносчиками электронов составляет примерно 50: 50.
Утрата этого баланса не только замедляет окислительное фосфорилирование и производство энергии, но также может привнести хаос в жизнедеятельность митохондрий. Эта опасность связана с тем, что переносчики электронов в ЭТЦ характеризуются реактивностью. Если поток электронов в ЭТЦ течет в нормальном режиме, то каждый опорный пункт в большинстве случаев успешно передает электроны другому такому пункту, который желает их чуть сильнее, чем предыдущий обладатель. Однако, так как переносчики электронов не могут одновременно восстанавливаться и окисляться, если следующий по цепи переносчик уже имеет лишний электрон и еще не успел от него освободиться, то в ЭТЦ возникает затор. Создание затора и выпадение электрона из общего движения подобно ситуации, когда один поезд еще не покинул станцию вовремя, и следующий за ним состав не может попасть туда. Наиболее вероятный вариант в таком случае — транспортная пробка. В результате возникает вероятность преждевременного перехода блокированного электрона на кислород. Когда кислород получает электрон от любого носителя, кроме комплекса IV (последний комплекс в ЭТЦ), то формируется известный нам токсичный свободный радикал — супероксид. Это необязательно ведет к отрицательным последствиям (как я покажу ниже), но сейчас давайте условимся, что супероксид, как правило, приносит вред всем видам биологических молекул. Продолжая аналогию с пробкой из поездов, представим, что приближающийся локомотив не получил сигнал о том, что другой состав застрял на станции, а машинист не успел ударить по тормозам. В этом случае поезда сталкиваются и их вагоны сходят с рельсов, причиняя окружающей среде всевозможный ущерб.
Поддержание динамического равновесия восстановительно-окислительных реакций не только обеспечивает быстрое и эффективное движение электронов по ЭТЦ, но и снижает риск формирования свободных радикалов в форме супероксидов. Сохранение этого баланса также зависит от количественного соотношения между собой разных категорий транспортеров электронов (включая промежуточные переносчики). Например, если в митохондрии присутствует переизбыток комплексов I, принимающих электроны от НАДН, но нет соответствующего им количества коферментов Q, многие из несчастных обладателей электронов, не имея возможности их передать, просто потеряют своих подопечных, после чего бедняг захватит хищный кислород. Конечно, как и во всех других случаях, связанных с живыми организмами, соотношение переносчиков ЭТЦ постоянно изменяется (какое-то их количество изнашивается, заменяется и т. д.).
Экстремальный сигнал: плюс свободных радикалов
Что ж, теперь, после того как мы прошли по обходным дорогам научных рассуждений, у нас есть возможность сделать важный шаг к ответу на вопрос: зачем митохондриям вообще какие-либо гены? Давайте представим гипотетическую клетку, в которой находится тысяча митохондрий, каждая из которых включает в себя по десять тысяч ЭТЦ. Предположим, одна из этих митохондрий лишена достаточного количества комплексов IV — последних передатчиков электронов в электротранспортной цепи. Это значит, что в митохондрии процесс окислительного фосфорилирования останавливается, а в ЭТЦ возникает затор электронов. В результате электроны сбиваются с пути и формируют супероксиды, а сама митохондрия подвергается опасности необратимого разрушения. Логичным выходом из такого положения был бы синтез недостающих комплексов IV. Но как митохондрия сигнализирует о том, что ей требуется больше комплексов IV? В качестве такого сигнала выступают сами свободные радикалы. Несмотря на всю их вредоносность, именно они способны контролировать деятельность чувствительных к окислительно-восстановительным реакциям факторов транскрипции, которые активируются в ответ на окисление свободными радикалами. В свою очередь, эти факторы транскрипции вносят коррективы в генную активность, направленную на производство новых комплексов IV.
Некоторые из читателей могут спросить: откуда клетка знает, что активность свободных радикалов — это сигнал, указывающий на дефицит комплексов IV? В конце концов, низкая потребность в энергии или недостаток кислорода тоже могут стать причиной появления свободных радикалов! А ведь в обоих случаях синтез дополнительных комплексов IV не позволит исправить ситуацию. Дело в том, что клетка рассматривает сообщение от свободных радикалов в контексте общего положения вещей, так же как мы, люди, воспринимаем любое высказывание в ходе беседы, сопоставляя его с другими единицами информации. В нашем случае базовой единицей контекста является уровень концентрации АТФ в клетке. Недостаток комплексов IV в митохондриях приводит к падению уровня АТФ (работа ЕТЦ прекращается вместе с остановкой переноса электронов). Отсюда следует, что резкое увеличение количества свободных радикалов побуждает транскрипционные факторы активировать гены, синтезирующие комплексы IV, в том случае, если оно сочетается с падением уровня АТФ. И наоборот, если клетка фиксирует высокий уровень АТФ, сопровождаемый взрывным увеличением числа свободных радикалов, значит, требуется понижение протонного градиента (и, возможно, более активного синтеза разобщающих белков, о которых мы поговорим далее).
Представим на мгновение, что все гены находятся в ядре. После сигнала о «наступлении» свободных радикалов ядро посылает приказ об ускорении производства комплексов IV. Затем оно метит новорожденные белки с помощью других белков для того, чтобы они могли найти путь обратно в митохондрию. Однако все, чем могут помочь метки, — направить комплексы IV к митохондриям без знания о том, какие именно из потенциальных пунктов назначения нуждаются в них. Это похоже на ситуацию, при которой вы посылаете письмо другу в другой город без указания адреса. Вряд ли такое письмо дойдет до вашего друга. Кроме того, учитывая тот факт, что митохондрии находятся в состоянии постоянной турбулентности (они могут разрушаться, делиться на две или соединяться в одну), система не была бы особенно эффективной, даже если бы ядро передавало новым комплексам IV точный адрес их митохондрий: на момент прибытия к цели этот адрес вполне может исчезнуть!
Итак, в нашей гипотетической ситуации новые комплексы IV равномерно распределились бы среди всей тысячи находящихся в клетке митохондрий. В результате действительно нуждающаяся в них митохондрия, которая и посылала изначальный запрос, не получает нужного количества комплекса IV, а остальные получают ненужные им белки (и, соответственно, отправляют в ядро сообщение о прекращении синтеза комплексом IV). Мораль этого мысленного эксперимента такова: если митохондрии не контролируют собственную судьбу, то вся клетка неизбежно будет испытывать трудности с производством энергии.
Теперь рассмотрим другой сценарий, при котором гены, синтезирующие комплекс IV, находятся в митохондрии (как это и происходит в реальности). В этом случае сигнал о взрывном увеличении числа свободных радикалов и необходимости синтеза комплексов IV поступает прямо в митохондриальную ДНК, которая находится в непосредственной близости от источника сигнала (ответ приходит очень быстро). Собственные гены митохондрии инструктируют ее же рибосомы